Teorii generale asupra imbatranirii
Cauzele pentru care organismele vii îmbătrânesc nu sunt cunoscute în totalitate, iar multe din mecanismele despre care se discută nu sunt explicate în deplina lor intimitate moleculară sau nu au fost fundamentate prin studii convingătoare. Îmbătrânirea este rezultatul conjugării acţiunilor unei complexităţi de factori genetici şi funcţionali asociaţi cu factori care ţin de stilul de viaţă şi de acţiunea agresivă a mediului înconjurător.
De ce îmbătrânesc organismele vii? Extrem de numeroasele studii dedicate cercetării mecanismelor îmbătrânirii nu au decelat existenţa uni mecanism de bază, dominant, care să determine îmbătrânirea biologică. Cauza îmbătrânirii este multifactorială. Cercetătorii au construit numeroase teorii pentru a explica mecanismele îmbătrânirii. Sintetizându-le, se pot individualiza două mari tipuri de cauze care pot fi la originea îmbătrânirii: factorii genetici si evenimentele întâmplătoare din mediul de viata.
O parte a îmbătrânirii poate fi înscrisă în informaţia genetică a fiecărui individ. Se consideră că există un fel de program de “moarte” sau “senescenţă” care este instalat în gene şi se activează la o anumită vârstă, determinând unele aspecte ale îmbătrânirii.
Teoriile îmbătrânirii se pot clasifica in doua categorii :
a) – genetice
b) – prin evenimente întâmplătoare
a) teoriile senescenţei determinate predominant genetic :
- Teoria lui Hayflick
- Teoria telomerazelor
- Teoria apoptozei
- Teoria acumulării mutaţiilor ( sau a defectelor AND/ARN)
- Teoria ceasului biologic al îmbătrânirii
b) teoriile imbătrânirii prin evenimente întâmplătoare ( random events)
- Teoria folosiriişi uzurii (“wear and tear”)
- Teoria vitezei vieţii
- Teoria acumulării deşeurilor
- Teoria radicalilor liberi
- Teoria îmbătrânirii mitocondriilor
- Teoria cross link-ajului
- Teoria glicilizării
- Teoria deficienţelor sistemului imun
- Teoria erorilor şi reparărilor
- Teoria ordinii şi dezordinii
- Teoria deficitului sistemului endocrin
Dintre aceste teorii multe au doar interes istoric şi doar câteva au fost selectate şi confirmate parţial prin cercetări şi experimentări.
Vom analiza cateva dintre teoriile care au cat de cat sustinere experimental-stiintifica si consecinte terapeutice.
- a) Teoriile senescenţei determinate predominant genetic :
- Teoria lui Hayflick privind îmbătrânirea
Hayflick consideră că, pentru fiecare specie, există o limită biologică a vieţii. Cel mai important argument ştiinţific pentru limita biologică este reprezentat de faptul că în condiţii de laborator, fibroblaştii umani normali au o limită a numărului de diviziuni: aproximativ 50 de diviziuni celulare după care mor. Teoria lui Hyflick este bazată pe capacitatea limitată de diviziune a fibroblaştilor cauzată de un fel de program de moarte genetic înscris în genele fibroblaştilor.
2. Teoria scurtarii Telomerilor
Telomerele sunt structurile terminale ale cromozomilor, alcătuite din sute sau chiar mii de copii ale unui hexanucleotid ( TTAGGG). La fiecare diviziune a unei celule diferenţiate, structura telomerazică terminală a cromozomilor se scurtează cu 50 -100 de perechi de baze.Acest fenomen a fost foarte clar demonstrat pentru fibroblaştii şi limfocitele oamenilor vârstici.
În celulele stem, prezenţa telomerazei, o ADN polimerază ARN dependentă care sintetizează hexanucleotidul telomerelor terminale ale cromozomilor, asigură că scurtarea acestora în timpul diviziunii celulare să nu se producă.
În celulele diferenţiate, datorită absenţei enzimei polimerizante – telomeraza, structurile telomerazice terminale cromozomice se scurtează la fiecare diviziune. În celulele bătrâne, pierderea structurilor telomerazice terminale cromozomiale dincolo de o anumită limită minimă face imposibilă diviziunea celulelor.
În celulele canceroase, enzima polimerizantă- telomeraza, este reactivată şi celulele se pot divide indefinit ( cu condiţia să se afle într-un mediu adecvat) .
În concordanţă cu teoria telomerazelor, organismul îmbătrâneşte pentru că celulele îşi pierd capacitatea de a se divide.
- Teoria îmbătrânirii prin Apoptoza
În teoria apoptozei celulele mor deoarece conţin inclus în structura genetică “un program de moarte “. Acest program de moarte este iniţiat de factori din interiorul celulei, precum ADN deteriorat sau modificări oxidative ale altor structuri celulare sau de factori din afara celulei, precum dispariţia factorului de creştere, pierderea legăturilor cu substratele, prezenţa unor citokine precum factorul de necroză tumorală alpha .
Există două gene care se manifestă ca un inhibitor sau ca un stimulator puternic al apoptozei. Gena BCL-2 este un inhibitor potent al apoptozei, în timp ce gena BAX este un stimulator puternic al acestui mecanism. Raportul dintre inhibitorul de apoptoză BCL-2 / stimulatorul de apoptoză BAX, în celulele organizate, scade când cascada apoptotică este activată . În starea de sănătate, apoptoza celulelor anormale previne dezvoltarea cancerului. În timpul bolilor legate de vârstă apar frecvent probleme legate de apoptoză. Apoptoza celulelor anormale poate fi deficientă, apoptoza celulelor sănătoase poate fi excesivă sau există o combinaţie a celor două posibilităţi.
4. Teoria îmbătrânirii prin acumularea mutaţiilor ( sau a defectelor AND/ARN)
La fiecare diviziune, cromozomii pot să nu fie bine replicaţi în fiecare celulă nouă. Defectele pot apărea în replicarea ADN din nucleul celulei. Când în nucleul celulei ADN-ul defect este translatat către molecula de ARN-ul mesager, erorile apărute în codul genetic vor fi încorporate în ARN-ul mesager. În cursul vieţii, lecturi defecte repetate ale codului genetic vor produce acumulări de ARN defect care vor face ca celulele să îmbătrânească .
- Teoria “ceasului genetic” privind îmbătrânirea
Walter Pierpaoli a arătat că şoarecii vârstnici la care s-a transplantat o glandă pineală suplimentară, prelevată de la un şoarece tânăr, traiesc mai mult decât şoarecii din lotul de control. Pe de altă parte, şoarecii tineri cere au primit prin transplant o glanda pineala de la un şoarece bătrân au trăit mai puţin decât cei din lotul de control, fapt ce sugerează că glanda pineală bătrână secretă factori care determină o îmbătrânire prematură sau activează un program de moarte care influenţează negativ speranţa de viaţă a şoarecilor tineri .
b)- Teoriile imbătrânirii prin evenimente întâmplătoare ( random events)
1. Teoria radicalilor liberi
Când oxigenul este inhalat şi difuzează în corp, vine în contact cu molecule sensibile şi formează molecule şi mai reactive, numite ROS “reactive oxygen species”. Acestea includ molecule ca O2, OH-, H2O2, NO- , care vor agresiona şi vor denatura structurile celulare inducând lipoperoxidarea membranelor, oxidarea proteinelor cu modificarea lor structurală şi funcţională, denaturarea acizilor nucleici şi apariţia intracelulară a produşilor terminali de glicilizare, care la rândul lor exercită acţiuni toxice pe celule, pe care le denaturează şi activează astfel apoptoza, care distruge celulele deteriorate (47).
Teoria îmbătrânirii prin acţiunea radicalilor liberi este susţinută, printre altele, şi prin aceea că odată cu vrâsta creşte nivelul markerilor deteriorărilor produse prin radicali liberi şi scade nivelul enzimelor antioxidante. ADN-ul mitocondrial este plasat în cel mai critic loc, cel mai expus la deteriorarea prin radicali liberi care vin din sistemul de transport de electroni al mitocondriei. Deteriorarea ADN-ului mitocondrial creşte cu vârsta, ceea ce s-a interpretat a fi un argument în favoarea implicării radicalilor liberi în îmbătrânirea cronologică. Există numeroase observaţii că tratamentele cu antioxidanţi la animale au sporit speranţa de viaţă şi au întârziat apariţia bolilor dependente de vârstă. Există însă şi studii în care acest fenomen nu a putut fi demonstrate .
Antioxidanţii sunt compuşi care au capacitate a de capta şi neutraliza speciile reactive la oxigen. Exemple de antioxidanţi sunt vitamina A, vitamina C, vitamina E, acidul uric, glutationul şi carotenoizii. Hormonii ca Melatonina, DHEA, Estradiolul sunt de asemenea antioxidanţi puternici .
2. Teoria îmbătrânirii mitocondriilor
ADN-ul mitocondrial este mult mai mic decât ADN-ul nuclear, dar foarte sensibil la atacul radicalilor liberi, deoarece el este situat într-o oganită care este mare producătoare de radicali liberi şi doar unele tipuri de deteriorări ale ADN-ului pot fi reparate .
Studiile asupra implicării îmbătrânirii mitocondriilor în senescenţa celulară au demonstrat că, pe masura înaintării în vârstă, există o creştere exponenţială a degradării ADN-ului mitocondrial, care la rândul său, poate accelera îmbătrânirea .
- Teoria cross-linkaj-ului
Multe molecule precum colagenul, cromozomii şi alţi acizi nucleici şi proteine sunt alcătuite din două lanţuri paralele, între care sunt prezente câteva punţi de unire, “cross-linking”. În pielea tânără şi elastică există puţine zone de cross linkare, doar atâtea cât să ţină lanţurile paralele împreună. La persoanele vârstnice pielea este rigidă. Rigiditatea este, cel puţin parţial, cauzată de creşterea numărului de punţi de unire,”cross-linkare”, între lanţurile paralele. Moleculele înalt cross-linkate perturbă funcţionarea celulelor şi apar semne de îmbătrânire. Împotriva acestei teorii este adus argumentul sărăciei de observaţii ştiinţifice care să o confirme .
Excesul de glucoză sau, mai bine spus, moleculele derivate din metabolizarea glucozei ( precum bazele Schiff) creează compuşi cu capacitate mare de cross-linkare numiţi “produşi terminali ai glicizării avansate” ( AGE products). Creştera progresivă a nivelului zahărului din sânge la normali şi la diabetici, pe măsura îmbătrânirii, tinde să crească progresiv cross-linkarea.
- Teoria îmbătrânirii prin glicilizare
Glicilizarea este o alterare progresivă a proteinelor de către glucoză în timpul vieţii. Aceasta poate fi văzută la diabetici. Un nivel excesiv de glucoză în corpul diabeticilor creşte cross-linkarea din interiorul proteinelor şi cauzează reacţii inflamatorii între proteine. Acest mecanism poate determina un declin legat de vârstă a variate funcţii şi boli degenerative precum ateroscleroza şi glomeruloscleroza, concomitent cu reducerea speranţei de viaţă la diabetici la 2/3 din speranţa de viaţă a populaţiei nediabetice.
Acumularea de pentosidină în colagenul din piele confirmă această teorie. Pentosidina este un marker al stress-ului oxidativ. Acumularea sa în piele este independentă de glucoza plasmatică şi s-a demonstrat că reduce speranţa de viaţă la 8 specii de mamifere .
Produşii de glicilizare (AGE) stimulează macrofagele să producă diverse citochine precum factorul de necroză tumorală alpha, interleukina-1 şi granulocyte macrophage-colony growth factor, factori stimulatori care sporesc producţia de radicali liberi .
- Teoria îmbătrânirii prin deficitul sistemului imun
Sistemul imun devine deficient pe două căi: o deficienţă imună şi apariţia autoimunităţii.
O deficienţă a imunităţii se leagă de o creştere a frecvenţei infecţiilor, iar autoimunitatea determină apariţia de autoanticorpi. Agenţii infecţioşi şi autoanticorpii sunt ambii agresori. Agresiunile deteriorează corpul omenesc, determinând îmbătrânirea (35-40).
- Teoria îmbătrânirii prin erori ale reparării
Corpul omenesc nu funcţionează perfect şi apar permanent erori care trebuiesc reparate, dar organismul nu este capabil să repare toate defectele şi erorile care se acumulează şi cauzează o îmbătrânire progresivă. Teoria erorilor şi reparării poate explica îmbătrânirea individuală determinată de alterări metabolice, care la rândul lor rezultă din acumularea progresivă a erorilor în ADN, proteine şi alte molecule ale celulelor somatice nereproductive.
Teoria erorilor şi reparării poate explica schimbările la urmaşii unui individ prin mutaţii sau erori în gene sau ADN în celulele ovariene sau spermatozoizi, care la rândul lor trec în mutaţii la copiii individului .
- Teoria deficienţei sistemului endocrin
Glandele endocrine îmbătrânesc progresiv şi secretă din ce în ce mai puţini hormoni, în timp ce ritmul circadian al hormonilor în sânge devine haotic. Această tulburare ar fi principala cauză a senescenţei.
Între vârsta de 25 şi 75-80 de ani, nivelul multor hormoni scade cu mai mult de 30-50%, concomitent cu alterarea ritmului circadian al hormonilor care devine anormal sau chiar se inversează, fapt care accelerează îmbătrânirea, aşa după cum s-a demonstrat pentru melatonină. Dispariţia ritmului circadian al melatoninei prin ea însăşi este suficientă pentru a accelera îmbătrânirea.
Pentru mulţi hormoni, declinul prin vărstă al cantităţilor secretate este agravat prin scăderea numărului şi afinităţii receptiorilor hormonali din interiorul celulelor. La oameni, de exemplu, nivelul receptorilor tisulari pentru forma activă a hormonului tiroidian T3 scade în intervalul de vârstă de la 31 la 60 de ani cu mai mult de 40% .
Pentru a rămâne tineri este necesar ca ritmul circadian al secreţiei de hormoni şi receptori hormonali să rămână la fel ca la vârsta tânără, lucru care nu se întâmplă.